Muitas vezes considerada a mais reclusa e excêntrica membro de uma família famosamente artística, a Srta. Wyeth nasceu em Chadds Ford e passou a maior parte de sua vida lá. Ela recebeu seu treinamento artístico de seu pai, o ilustrador Newell Convers Wyeth (1882 – 1945), com quem estudou por 19 anos. A Srta. Wyeth ensinou arte ela mesma e incluiu entre seus alunos seu sobrinho Jamie.

Desinteressada em pintar pessoas, ela se concentrou em imagens de animais e da paisagem ao redor de sua casa, que herdou de seus pais. Ela também pintou objetos e cômodos da casa, incluindo a cama de sua mãe e o quarto onde seu pai passou o último ano de sua vida.

Embora seu estilo realista e limpo fosse às vezes comparado ao de Georgia O’Keeffe (1887 – 1986), a Srta. Wyeth rejeitou a comparação em uma entrevista em 1979, dizendo que achava o trabalho de O’Keeffe “muito frio, muito gelado”. Ela disse que tinha pouco interesse em vender seu trabalho. “Eu pinto porque isso me dá um chute por dentro”, disse ela. “Isso me deixa explodir a maneira como me sinto em relação às coisas”.

Seu trabalho está representado em diversas coleções públicas, e uma retrospectiva de suas pinturas e aquarelas foi realizada no Museu Brandywine River em Chadds Ford em 1979.

Carolyn Wyeth morreu na terça-feira 1° de março de 1994 em sua casa em Chadds Ford, Pensilvânia. Ela tinha 84 anos.

A família dela disse que ela estava doente há algum tempo.