Mr. McDuff, às vezes apelidado de irmão ou capitão, nasceu Eugene McDuffy em Champaign, Illinois. Ele começou sua carreira em 1947 em Gary, Indiana, como baixista e pianista, e mais tarde mudou-se para Chicago, onde tocou com Johnny Griffin (1928-2008) e Max Roach (1924-2007). Ele começou a tocar órgão apenas quando o dono de um clube perguntou se ele sabia tocar, e ele aprendeu a tocar com medo de perder o emprego.

Ele se tornou um dos músicos mais emocionantes do Hammond B-3, um instrumento que força seu operador a descobrir linhas de baixo nos pedais enquanto toca simultaneamente as linhas principais e rítmicas.

Ele se mudou para Nova York com o saxofonista tenor Willis Gator Tail Jackson (1928-1987), tocando e gravando com ele, e começou a liderar seus próprios grupos paralelamente. Seus colaboradores de saxofone incluíam os tenoristas Jimmy Forrest (1920–1980), Harold Vick (1936–1987) e Red Holloway (1927–2012), e em 1963 o guitarrista George Benson se juntou à banda, que ficou conhecida como Heatin ‘System e se tornou um popular ato de turnê.

Mr. McDuff gravou mais de 60 álbuns para a Prestige, Concord e outras gravadoras, nunca fazendo uma pausa prolongada na música. As gravações de soul jazz geralmente apresentavam um órgão Hammond e um saxofone e muitas vezes tinham capas de álbuns com fotos sugestivas de mulheres e, às vezes, pratos cheios de comida gordurosa. Sua última gravação, “Brotherly Love”, está programada para ser lançada em junho pela Concord.